肉芽肿性唇炎（granulomatous cheilitis，GC）是由Miescher于1945年首先提出的，又称米舍尔肉芽肿性唇炎。有学者认为，GC是梅-罗综合征（Melkersson-Rosenthal syndrome，MRS）的单症状型；更多学者认为，GC和MRS均归属于口面部肉芽肿（orofacial granulomatosis，OFG）；也有报道提出，GC可发展为克罗恩病或与克罗恩病伴发。
由于GC出现反复发作或长期不愈的唇肿，严重影响患者美观而受到了重视。基于GC病因及发病机制复杂、治疗较难，本文就GC的临床特征及诊治进展做一综述，以期对口腔临床医生提供相关指导和帮助。
1.GC的定义和临床表现
GC是一种以唇部肥厚肿胀为特征的慢性炎症性疾病，组织病理学特征为非干酪化类上皮细胞肉芽肿，是OFG的一种亚型。OFG是由Wiesenfeld于1985年首先提出，泛指所有局限于口腔及颌面部组织的肉芽肿性病变（但不包括已经确定的肉芽肿性病变的系统性疾病如结节病或克罗恩病），是由非干酪性肉芽肿性炎症引起的口面部肿胀。OFG还可见于MRS，由于MRS指复发性口面部肿胀、复发性面瘫、裂舌三联征，而GC指单纯的唇部肥厚肿胀，因此，GC也曾被认为是MRS的单症状型。
GC在人群中的发病率约为0.08%，发病无种族和性别倾向，在所有年龄段都有发病，但最常见于成年人，发病高峰在20～40岁。GC临床表现为上下唇均可发病，以上唇为多，肿胀多先从唇的一侧开始，逐渐向另一侧蔓延，如果是牙源性感染引起的GC，唇肿常从感染源侧开始。肿胀区的唇红黏膜颜色正常，反复肿胀后颜色转为暗红色。肿胀的唇组织触之有垫褥感，以无痛、无痒、压之无凹陷性水肿为特征。病变初期通常肿胀有自限性，可在几小时或几天内自行消退；但随着复发次数的增加，肿胀会消退不完全或不消退，呈持续性的肿胀状态；严重时唇肿可至正常的2～3倍形成巨唇，唇部出现左右对称的瓦楞状纵行裂沟，并可见渗出和结痂。肿胀如持续进展也可波及临近皮肤黏膜区。
2.GC的病因
GC的病因及发病机制目前尚不明确，学者们提出了以下几种不同的病因。
2.1遗传易感性
某些病例显示常染色体显性遗传模式，基因定位于9号染色体p11。
2.2免疫学因素
GC是一种慢性炎症性疾病，主要是Th1介导的迟发性变态反应。可能由于对各种抗原的反应，唇黏膜固有免疫力发生局部改变，这些抗原的多元性会导致持续的肉芽肿反应。
2.3过敏因素
有些病例怀疑是对牙科材料、食品和食品添加剂、紫外线辐射过敏导致，但因果关系尚不明确。
2.4微生物因素
几种微生物感染被认为是导致免疫反应失调的最终因素，包括分枝杆菌、链球菌、单纯疱疹病毒、白色念珠菌、伯氏疏螺旋体等。随着结核分枝杆菌和类结核分枝杆菌DNA在克罗恩病、结节病、结核等肉芽肿性疾病患者病变中被提取，其在OFG中的作用也受到关注，但这些微生物在GC发病机制中的作用仍不确定。
2.5牙源性感染因素
最近有研究发现，多数GC患者口腔内存在牙源性感染病灶，仅单纯处理感染病灶后唇肿胀明显消退，提示GC与牙源性感染病灶密切相关。
2.6其他
也有文献报道，GC与克罗恩病、结节病有关。
3.GC的诊断与鉴别诊断
根据病史及上述临床表现可做出GC的诊断，但确诊还需要组织病理学依据。GC的组织病理表现为：以非干酪化类上皮细胞肉芽肿为特征，淋巴细胞、浆细胞等慢性炎细胞浸润至肌层黏膜腺、血管、淋巴管周围，胶原肿胀，基质水肿，血管扩张增厚等，但也有标本无特征性肉芽肿，仅有间质和血管改变。需与以下疾病进行鉴别诊断。
3.1唇部血管神经性水肿
属于Ⅰ型变态反应，发病迅速，肿胀在十几分钟内形成，触之无垫褥感，唇红黏膜颜色正常或微红，过敏源消除后肿胀可在数小时或1～2d内完全消退，一般不留痕迹。
3.2牙源性感染引起的唇部急性炎症
近期有明确的病灶牙以及明显的感染史，牙科检查可见临近唇肿处有明确的患牙或感染灶，局部有明显红、肿、热及压痛或叩痛。
3.3克罗恩病
患者有反复发作的腹胀、腹痛、腹部肿块，大便次数增多，腹泻、脓血便。晚期可出现肠梗阻甚至肠穿孔，出现剧烈腹痛、呕吐、便秘等胃肠道症状。肠道内窥镜检查可见肠管狭窄、息肉。X线检查示肠管狭窄呈“香肠状”，可见小息肉样或卵石样充盈缺损，表现为典型的“卵石征”。
3.4结节病
全身各个系统均可受累，最常侵犯肺部，其次是眼、皮肤、淋巴结。肺部CT表现为肺门纵隔淋巴结肿大，多发结节，患者可有咳嗽或无症状，并可有广泛的肺实质纤维化，严重时出现肺功能不全；眼病变为慢性虹膜睫状体炎、葡萄膜炎；肝、脾大，心、肾等器官亦受损；骨肉芽肿表现为指、趾关节病，在X线片上如囊肿样改变或海绵状空洞；血管紧张素转化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）增加；Kveim试验阳性；结核菌素试验大多数为阴性或弱阳性。血沉加快、嗜酸细胞增加、贫血、血钙升高、血清免疫球蛋白增高、碱性磷酸酶增高等。
3.5结核
口腔结核性溃疡多有口腔外部结核病史或结核接触史；口腔溃疡深大而有潜掘性，疼痛剧烈；病理表现有干酪样坏死的结核性肉芽肿结节；结核菌素试验呈阳性，可自病变处培养出结核分枝杆菌；胸部X线检查可见肺结核表现；抗结核治疗可取得疗效。
4.GC的治疗
由于GC的病因和发病机制尚不清楚，目前还没有明确的治疗方法。治疗原则主要以对症、抗炎、抗增生为主。近年来，对于牙源性感染引起的GC，通过对感染源的治疗，收到了较好的疗效，但对于原因不明的患者，过去使用的许多治疗方法已被证明疗效不佳，包括氯喹、磺胺药、抗组胺药、异烟肼和激光照射等。尽管已报道有多种方法治疗GC，但文献中尚无统一或可预测的成功模式。
4.1对因治疗
主要是牙源性感染病灶治疗。近年来，在GC患者中，有一部分患者存在着牙源性感染，最常见的是慢性根尖周炎，其次是牙周炎、牙龈炎等，仅通过治疗牙源性感染的病灶，大部分患者唇肿可消退或消失，其机制可能是通过治疗牙源性感染病灶，消除了引起免疫反应的抗原，中止了迟发性变态反应，唇肿消退。因此，对GC患者，一般通过牙体、牙周的检查及X线检查，找出感染源，通过治疗牙源性感染病灶，患者唇肿可消退或消失。有研究报道，GC与牙源性感染病灶密切相关，因此消除牙源性感染病灶可作为治疗GC的重要措施。
4.2局部治疗
糖皮质激素类药物局部应用是GC的经典疗法，且一直是许多GC治疗方案的基础药。局部应用的药物主要有：曲安奈德、醋酸氢化可的松、泼尼松龙等注射液。主要机制为抗炎、免疫抑制和抑制成纤维细胞增殖，从而抑制肉芽组织形成。其中曲安奈德作为长效糖皮质激素，病灶内局部注射取得良好疗效的报道有很多，单次剂量为10～20mg，注射间隔从数周至数月不等。尽管使用这种药物已获得很好疗效，但通常是暂时的，目前尚无大型研究证实糖皮质激素在GC中的长期疗效。
4.3全身治疗
4.3.1糖皮质激素
尽管服用糖皮质激素有一定疗效，然而长期反复应用会带来较多不良反应，如胃肠道反应、骨质疏松、多尿、失眠等，因此不推荐作为首选方案，但局部应用效果不佳者可口服泼尼松作为全身治疗，一般采用小剂量、短疗程方案（10～30mg/d，服用1～3周）。
4.3.2抗微生物类药物
氯法齐明（Clofazimine）是一种吩嗪类衍生物，又名氯苯吩嗪，具有抗菌、抗炎和免疫调节作用，可用于治疗麻风病、坏疽性脓皮病和盘状红斑狼疮等。Podmore等于1986年首次在GC中使用，证实该药物是治疗GC的有效方法。后多个病例报道其治疗GC疗效明显，使用剂量为每日1次，每次100mg，口服，10d后减量为每周100～200mg，持续2个月后停药。但氯法齐明的不良反应呈剂量依赖性，表现为皮肤红铜样色素沉着、胃肠道不适，也有产生肝毒性的报道。
研究表明，疗效较为突出的还有二甲胺四环素（100mg/d）和罗红霉素（150～300mg/d）；另有报道使用甲硝唑成功治愈GC的病例，特别是对于顽固性GC效果显著。
4.3.3抗肿瘤抗生素药物
最近有研究发现，平阳霉素联合地塞米松局部注射治疗GC，所有病例唇肿胀均得到改善，部分病例面部肿胀亦得到一定程度缓解，且能有效控制GC复发。平阳霉素作为一种抗肿瘤抗生素药物，治疗GC的机制可能是在唇部局部积聚，直接干扰新陈代谢，使血管闭塞，血运缺乏，细胞不能增生，导致局部组织纤维化并逐步萎缩。
4.3.4免疫调节剂
因福利美单抗（infliximab）是一种针对肿瘤坏死因子（TNF）-α的嵌合单克隆抗体，已证实在克罗恩病的治疗中有效，可在每次3～5mg/kg的剂量范围内用于治疗GC，其机制可能与中和TNF-α的促炎作用有关；同样，沙立度胺（反应停，thalidomide）也有特异性抑制TNF-α的作用，Thomas等曾用沙利度胺成功治疗GC患者。尽管这2种药物可靶向抑制TNF-α，有望成为未来治疗的有效途径，但它们在治疗GC的长期安全性和有效性上仍有待观察。
有几例关于使用甲氨蝶呤治疗GC的病例报告，剂量为5～10mg/周；另有病例报告表明，具有抗免疫细胞增殖效应的富马酸酯（fumaric acid esters，FAE），以120～720mg/d的剂量可用于治疗GC；曲尼司特（tranilast）因可抑制肥大细胞中的化学介质释放而用于治疗结节病和过敏性疾病，已被用于GC的治疗。Chiba等报道了2例用曲尼司特和酮替芬成功治疗GC的病例，剂量分别为200～400mg/d和2mg/d。
4.3.5抗组胺药物
抗组胺药物主要是控制速发型变态反应，减少毛细血管扩张引起的局部肿胀。常用的药物有特非那定、氯苯那敏、氯雷他定等。该类药物都有一定的中枢镇静作用，适用于自主神经系统调节紊乱的患者，服用后有乏力、嗜睡等副反应。
4.4手术治疗
严重或变形性GC可通过唇部整形术进行外科手术治疗，将病变严重的唇组织去除，可有效地恢复功能和外观，但因其无法去除病因，术后极易复发，需采取其他治疗以防止复发。须权衡手术和其他治疗方法的利弊，一般仅对于那些严重受损或由于GC而功能受损的患者，才选择手术。
4.5激光治疗
有学者用激光照射治疗MRS［镓-铝-砷半导体激光（波长820nm）合并氦-氖激光（波长632nm）］，发现90%的患者口面部肿胀明显改善，且能有效控制复发。
4.6中医中药治疗
中医认为，唇部肿胀与湿阻、血瘀、风邪、痰结有关。因此，以健脾化湿、活血化瘀、软坚散结、清热解毒为治则，可服用此类功效的中药。例如：山茱萸、白术、茯苓、穿山甲、防风、荆芥、半夏、牛蒡、蒲公英等。
总之，GC的病因和发病机制尚不明确，在治疗方法上也无统一的方案。分析查找病因进行综合治疗有助于提高治疗效果。对于有明确牙源性感染的患者，去除牙源性感染及与牙有关的病灶后，唇肿可消退或消失，这对GC的治疗方面有一定指导意义。
